中藥阿可拉定治療肝癌機(jī)制研究新進(jìn)展
2015年9月14日，中國，北京
近日國際知名癌癥期刊《腫瘤靶點(diǎn)》雜志（Oncotarget, IF 6.6）在線發(fā)表了一篇名為“阿可拉定通過IL-6/JAK2/STAT3信號通路對肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生發(fā)展有抑制作用”的文章（原文鏈接：http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5b%5d=5578&author-preview=4ay）。該研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長蔡建強(qiáng)教授課題組及其合作單位完成。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院趙宏主任與珅奧基公司郭玉明博士為文章共同第一作者。
肝癌是全球發(fā)病率第五、死亡率第三的惡性腫瘤，在我國屬高發(fā)癌種。我國每年新增病例超過40萬例，占全球新增病例的一半以上，其中大部分都屬于原發(fā)性肝癌（也稱肝細(xì)胞肝癌）。肝癌患者往往對放療、奧沙利鉑聯(lián)合化療不敏感或者無法耐受其毒副反應(yīng)，目前臨床一線用藥索拉菲尼（多吉美）也存在著明顯不良反應(yīng)，且在我國肝癌人群的治療效果低于國外人群，因此肝癌的臨床治療上存在著亟待解決的需求，迫切等待低毒有效的藥物問市。之前的研究表明，肝癌干細(xì)胞是一群參與肝癌發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞，與疾病惡化、復(fù)發(fā)和耐藥性都密切相關(guān)。IL-6是一種在免疫調(diào)節(jié)和炎癥腫瘤反應(yīng)起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，其介導(dǎo)的JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)控肝癌干細(xì)胞的干性維持和增殖。
蔡建強(qiáng)教授課題組的研究首次發(fā)現(xiàn)，中草藥淫羊藿提取得到的異戊烯類黃酮化合物阿可拉定，能夠抑制肝癌干細(xì)胞的惡性增殖。一系列體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，阿可拉定能夠降低肝癌干細(xì)胞的比例，抑制腫瘤的形成。阿可拉定能夠下調(diào)IL-6受體gp130和gp80的表達(dá)水平，降低正常條件下和IL-6誘導(dǎo)條件下的JAK2/STAT3磷酸化水平，并抑制其下游干性基因Bmi-1和Oct4的表達(dá)。與化療藥物順鉑相比，阿可拉定針對性地殺傷肝癌細(xì)胞，而對正常肝細(xì)胞沒有毒性。此項(xiàng)研究首次發(fā)掘了阿可拉定殺傷肝癌細(xì)胞的分子機(jī)理，即通過調(diào)節(jié)IL-6/JAK2/STAT3信號通路抑制肝癌干細(xì)胞，這預(yù)示著阿可拉定有巨大潛力成為臨床上治療肝癌的安全有效的新藥物。
阿可拉定是由北京珅奧基醫(yī)藥公司研制的中藥/天然藥物國家一類新藥，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，獲得國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目支持，以及多家風(fēng)險(xiǎn)投資公司（如IDG、君聯(lián)資本、啟明資本、立達(dá)資本等）的注資。目前阿可拉定已完成II期臨床試驗(yàn)，并向北京市藥監(jiān)局遞交了新藥證書申請。
英文摘要：
Tumor-initiating cell (TIC) is a subpopulation of cells in tumors that are responsible for tumor initiation and progression. Recent studies indicate that hepatocellular carcinoma-initiating cells (HCICs) confer the high malignancy, recurrence and multi-drug resistance in hepatocellular carcinoma (HCC). In this study, we found that Icaritin, a prenylflavonoid derivative from Epimedium Genu, inhibited malignant growth of HCICs. Icaritin decreased the proportion of EpCAM-positive (a HCICs marker) cells, suppressed tumorsphere formation in vitro and tumor formation in vivo. We also found that Icaritin reduced expression of Interleukin-6 Receptors (IL-6Rs), attenuated both constitutive and IL-6-induced phosphorylation of Janus-activated kinases 2 (Jak2) and Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3), and inhibited Stat3 downstream genes, such as Bmi-1 and Oct4. The inhibitory activity of Icaritin in HCICs was augmented by siRNA-mediated silencing of Stat3 but attenuated by constitutive activation of Stat3.Taken together, our results indicate that Icaritin is able to inhibit malignant growth of HCICs and suggest that Icaritin may be developed into a novel therapeutic agent for effective treatment of HCC.
關(guān)于珅奧基
珅奧基醫(yī)藥科技有限公司是一家以研發(fā)新藥為主導(dǎo)、擁有************及國際前沿技術(shù)的高新科技企業(yè)，總部位于中國北京。公司擁有唯一的新型雌激素受體ER-alpha 36藥物靶點(diǎn)全球?qū)＠?。公司秉承“?chuàng)新醫(yī)藥，成就健康”的經(jīng)營理念，致力于研發(fā)全球首創(chuàng)的針對腫瘤干細(xì)胞靶向治療的全新抗癌藥物。公司在有著海內(nèi)外豐富開發(fā)新藥經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)下，以及各研究機(jī)構(gòu)和商業(yè)伙伴大力支持的同時，已研發(fā)一系列針對肝癌、乳腺癌、其他腫瘤及白血病的小分子和抗體類藥物。目前公司研發(fā)的針對肝癌的小分子藥物阿克拉定已完成二期臨床試驗(yàn)。