新加坡科研人員揭示中藥阿可拉定抑制前列腺癌作用機(jī)理
2016年4月22日 中國 北京
國際知名腫瘤期刊《癌癥發(fā)生》（Carcinogenesis, IF 5.334）近日發(fā)表了名為“阿可拉定通過IL-6/Stat3和極光激酶A信號通路抑制TRAMP小鼠的神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌”的文章（原文鏈接：http://carcin.oxfordjournals.org/content/early/2016/04/19/carcin.bgw044.short?rss=1），該研究由新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Eu-Leong Yong教授課題組完成。
前列腺癌是一種激素刺激的疾病，在男性患者中屬于高發(fā)癌種。雄激素阻斷治療是前列腺癌的主流療法，但幾乎不可避免地產(chǎn)生耐藥性。有理論認(rèn)為，雄激素阻斷療法會刺激產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌化（NED）細(xì)胞，這些細(xì)胞對傳統(tǒng)化療和抗激素類療法都不敏感，并且會分泌大量的趨化因子、細(xì)胞因子（如IL-6）、生長因子等，同時伴隨著原癌基因（如極光激酶A）的過表達(dá)，最終使疾病進(jìn)展成為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）。此類患者缺乏有效治療手段，預(yù)后極差，生存期往往不超過一年。
Yong教授課題組研究首次發(fā)現(xiàn)，阿可拉定，一種天然的異戊烯類黃酮化合物，能夠抑制IL-6介導(dǎo)的LNCaP細(xì)胞系和TRAMP小鼠神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。此前Yong教授課題組已發(fā)現(xiàn)，阿可拉定能夠在雄激素受體（AR）陽性前列腺癌靶向作用于AR及其變異體AR-v7，促進(jìn)其泛素化降解。其他研究者也發(fā)現(xiàn)阿可拉定在不同腫瘤中，如肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤，通過調(diào)節(jié)IL-6/Stat3信號通路實現(xiàn)對腫瘤的抑制。本研究表明，在TRAMP小鼠模型中，阿可拉定能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，抑制其神經(jīng)內(nèi)分泌化，進(jìn)而延長生存期，同時也顯示出很好的藥代動力學(xué)特征和安全性，并且能在前列腺組織有效富集。體內(nèi)和體外研究均表明，阿可拉定能夠抑制NED標(biāo)志物突觸素的表達(dá)，并且能夠抑制IL-6/Stat3信號通路及原癌基因極光激酶A的高表達(dá)，這些都在機(jī)理層面解釋了阿可拉定對NEPC的抑制作用。所以Yong教授課題組認(rèn)為，阿可拉定有望成為NEPC新療法，填補(bǔ)治療學(xué)空白。
阿可拉定是由北京珅奧基醫(yī)藥公司研制的中藥/天然藥物國家一類原創(chuàng)新藥，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，獲得國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項目支持，以及多家風(fēng)險投資公司（如IDG、君聯(lián)資本、啟明資本、立達(dá)資本等）的注資。目前阿可拉定已完成II期臨床試驗，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，并于2015年9月提交新藥證書申請，正在國家藥監(jiān)局審評中，有望獲得有條件批準(zhǔn)提前上市。
英文摘要：
Neuroendocrine prostate cancer (NEPC) has a poor prognosis, with a median survival of less than 1 year after diagnosis. Following androgen deprivation therapy, prostate adenocarcinoma cells have been observed to develop an androgen-receptor negative, terminally differentiated, and indolent neuroendocrine-like phenotype. However several molecular events, including interleukin 6 (IL-6) stimulation, in the prostate microenvironment result in the appearance of aggressive, highly proliferative castrate-resistant NEPC. In this study, we examined the mechanistic effects of a natural prenylflavonoid, icaritin (ICT), on neuroendocrine differentiation in IL-6-induced LNCaP cells, and NEPC development in the male transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model. TRAMP mice received daily intraperitoneal injection of ICT or vehicle. ICT induced apoptosis in prostate tumor, suppressed NEPC development, and accordingly improved overall survival in TRAMP mice. Expression of neuroendocrine markers (synaptophysin) and androgen receptor in TRAMP mice and neuroendocrine-like LNCaP cells were inhibited by ICT. Suppression of neuroendocrine and NEPC development by ICT was associated with dose-dependent inhibitory effects on abnormally elevated IL-6/STAT3 and Aurora kinase A in vitro and in vivo. Since ICT demonstrated favourable pharmacokinetic and safety profiles with marked enrichment in prostate tissues, our study provide evidence for the development this prenylflavonoid as a multi-modal therapeutic agent against NEPC.
關(guān)于珅奧基
珅奧基醫(yī)藥科技有限公司是一家以研發(fā)新藥為主導(dǎo)、擁有************及國際前沿技術(shù)的高新科技企業(yè)，總部位于中國北京。公司擁有唯一的新型雌激素受體ER-alpha 36藥物靶點全球?qū)＠?。公司秉承“?chuàng)新醫(yī)藥，成就健康”的經(jīng)營理念，致力于研發(fā)全球首創(chuàng)的針對腫瘤干細(xì)胞靶向治療的全新抗癌藥物。公司在有著海內(nèi)外豐富開發(fā)新藥經(jīng)驗的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊帶領(lǐng)下，以及各研究機(jī)構(gòu)和商業(yè)伙伴大力支持的同時，已研發(fā)一系列針對肝癌、乳腺癌、其他腫瘤及白血病的小分子和抗體類藥物。目前公司研發(fā)的針對肝癌的小分子藥物阿可拉定已完成二期臨床試驗。