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新加坡科研人員揭示中藥阿可拉定或可成為耐藥性前列腺癌新療法
2015年4月27日 中國(guó) 北京
國(guó)際知名腫瘤期刊《癌癥發(fā)生》（Carcinogenesis, IF 5.266）近日發(fā)表了名為“前列腺癌治療新方法：阿可拉定激活芳香碳?xì)浠衔锸荏w以靶向作用于雄激素受體及其變異異構(gòu)體”的文章（原文鏈接： http://carcin.oxfordjournals.org/content/early/2015/04/21/carcin.bgv040.abstract?sid=8547563c-e40d-4393-9bad-f60322e9070c ），該研究由新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Eu-Leong Yong教授課題組完成。
前列腺癌是一種激素刺激的疾病，在男性患者中屬于高發(fā)癌種。由于患者人數(shù)眾多，前列腺癌藥物一直是藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。目前針對(duì)雄激素敏感的前列腺癌已經(jīng)可以被藥物有效控制，但對(duì)雄激素不敏感的前列腺癌患者還有很大的臨床需要未被滿足。雄激素受體（AR）信號(hào)通路持續(xù)激活是雄激素不敏感的前列腺癌疾病發(fā)展的重要因素，其中AR的C端缺失變異異構(gòu)體（ARvs）起到關(guān)鍵作用。基于AR靶標(biāo)已研發(fā)一系列藥物如Enzalutamide和Abiraterone，但超過(guò)30%的前列腺癌人群很快產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其耐藥性與ARvs中最主要的變異異構(gòu)體AR-v7有高度相關(guān)性，而針對(duì)AR-V7在臨床上尚無(wú)有效藥物，因此開(kāi)發(fā)靶向AR-v7藥物已成為國(guó)際藥物研發(fā)熱點(diǎn)。芳香碳?xì)浠衔锸荏w（AhR）是一種胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)自身免疫與腫瘤免疫中起到重要作用。臨床前研究及腫瘤患者組織研究表明，色氨酸（TRP）代謝物犬尿氨酸（KYN）與AhR的結(jié)合，會(huì)影響Na?ve CD4+ Th細(xì)胞的再分化選擇，使其更傾向于分化成Treg細(xì)胞亞群，而非能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17的Th17細(xì)胞亞群。
Yong教授課題組研究首次發(fā)現(xiàn)，阿可拉定，一種天然的異戊烯類黃酮化合物，能夠靶向作用于AR和AR-v7。阿可拉定通過(guò)結(jié)合AhR，促進(jìn)AR和AR-v7的泛素化降解。在雄激素敏感和不敏感的前列腺癌小鼠模型中，阿可拉定均表現(xiàn)出對(duì)AR信號(hào)通路和腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，且并無(wú)明顯毒性。此篇文章認(rèn)為阿可拉定有可能成為治療AR陽(yáng)性前列腺癌的全新藥物分子。
阿可拉定是由北京珅奧基醫(yī)藥公司研制的中藥/天然藥物國(guó)家一類原創(chuàng)新藥，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，獲得國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目支持，以及多家風(fēng)險(xiǎn)投資公司（如IDG、君聯(lián)資本、啟明資本、立達(dá)資本等）的注資。目前阿可拉定即將完成II期臨床試驗(yàn)，已達(dá)預(yù)期目標(biāo)，由于該藥物在作用機(jī)理及生物標(biāo)志物研究方面取得突破性進(jìn)展，將于2015年6月以突破性療法向國(guó)家藥監(jiān)局遞交新藥證書(shū)申請(qǐng)。
英文摘要：
Persistent androgen receptor (AR) signaling is the key driving force behind progression and development of castration-resistant prostate cancer (CRPC). In many patients, AR COOH-terminal truncated splice variants (ARvs) play a critical role in contributing to the resistance against androgen depletion therapy. Unfortunately, clinically used antiandrogens like bicalutamide and enzalutamide, which target the ligand binding domain, have failed to suppress these AR variants. Here, we report for the first time that a natural prenylflavonoid, icaritin, can co-target both persistent AR and ARvs. Icaritin was found to inhibit transcription of key AR regulated genes, such as KLK3 (PSA) and ARvs regulated genes, such as UBE2C and induce apoptosis in AR-positive prostate cancer cells. Mechanistically, icaritin promoted the degradation of both AR and ARvs by binding to arylhydrocarbon-receptor (AhR) to mediate ubiquitin-proteasomal degradation. Therefore, icaritin impaired AR transactivation in prostate cancer cells. Knockdown of AhR gene restored AR stability and partially prevented icaritin-induced growth suppression. In clinically relevant murine models orthotopically implanted with androgen-sensitive and castration-resistant prostate cancer cells, icaritin was able to target AR and ARvs, to inhibit AR signaling, and tumor growth with no apparent toxicity. Our results provide a mechanistic framework for the development of icaritin, as a novel lead compound for AR-positive prostate cancer therapeutics, especially for those bearing AR splice variants.
關(guān)于珅奧基
珅奧基醫(yī)藥科技有限公司是一家以研發(fā)新藥為主導(dǎo)、擁有************及國(guó)際前沿技術(shù)的高新科技企業(yè)，總部位于中國(guó)北京。公司擁有唯一的新型雌激素受體ER-alpha 36藥物靶點(diǎn)全球?qū)＠?。公司秉承“?chuàng)新醫(yī)藥，成就健康”的經(jīng)營(yíng)理念，致力于研發(fā)全球首創(chuàng)的針對(duì)腫瘤干細(xì)胞靶向治療的全新抗癌藥物。公司在有著海內(nèi)外豐富開(kāi)發(fā)新藥經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)下，以及各研究機(jī)構(gòu)和商業(yè)伙伴大力支持的同時(shí)，已研發(fā)一系列針對(duì)肝癌、乳腺癌、其他腫瘤及白血病的小分子和抗體類藥物。目前公司研發(fā)的針對(duì)肝癌的小分子藥物阿克拉定正處于二期臨床試驗(yàn)階段。