我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種酪氨酸蛋白激酶磷酸酶通過調(diào)節(jié)STAT3控制紅細(xì)胞的發(fā)育
2014.4.24 中國 北京
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)所熊敬維教授課題組與珅奧基公司孟坤博士合作的研究成果“Protein Tyrosine Phosphatase PTPN9 Regulates Erythroid Cell Development through STAT3 Dephosphorylation in Zebrafish”（酪氨酸蛋白激酶PTPN9通過去磷酸化STAT3調(diào)節(jié)斑馬魚的紅細(xì)胞發(fā)育），近日在國際學(xué)術(shù)雜志Journal of Cell Science在線發(fā)表（April 11, 2014 doi: 10.1242/jcs.145367）。
酪氨酸蛋白激酶PTP家族在細(xì)胞增殖、分化和遷移相關(guān)的信號通路中扮演重要角色。前期研究表明，人PTP9通過去磷酸化不同蛋白，起到促進(jìn)同型囊泡融合、介導(dǎo)肝細(xì)胞中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制乳腺癌細(xì)胞生長、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能等多種作用。PTPN9與STAT3直接相互作用，并且在乳腺癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)STAT3去磷酸化。STAT3是一個重要的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，在許多腫瘤中發(fā)揮極其重要的作用。STAT3已被報道與腫瘤干細(xì)胞密切相關(guān)，是治療和預(yù)后的一個重要生物標(biāo)志物。
熊敬維教授和孟坤博士的研究表明，斑馬魚中的Ptpn9a，而非Ptpn9b，在胚胎形成的紅細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。敲除ptpn9a導(dǎo)致STAT3磷酸化水平顯著提高，而高水平磷酸化STAT3抑制了GATA1和ZBP-89對紅細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控功能。在人細(xì)胞株K562中針對同源蛋白PTPN9的體外實(shí)驗(yàn)也得到一致結(jié)果?；谝陨辖Y(jié)果推測，PTPN9通過破壞抑制性復(fù)合體pSTAT3- GATA1- ZBP89 而在紅細(xì)胞生成中起重要作用，這為了解ptpn9a在發(fā)育過程造血作用中的機(jī)理提供了全新的細(xì)胞水平和分子水平的參考，也為STAT3藥物開發(fā)及腫瘤干細(xì)胞治療的預(yù)后提供重要的依據(jù)。
該論文的第一作者是北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)所的Ye Bu博士，熊敬維教授和孟坤博士為共同通訊作者。
摘要：
Protein tyrosine phosphatases (PTPs) such as SHP-1, SHP-2 and CD45 are involved in hematopoiesis, but the function of many PTPs is not well characterized in vivo. Here we have identified Ptpn9a, an ortholog of human PTPN9, as a crucial regulator of erythroid cell development in zebrafish embryos. ptpn9a, but not ptpn9b, was expressed in the posterior lateral plate mesoderm and intermediate cell mass, two primitive hematopoietic sites during zebrafish embryogenesis. Morpholino-mediated knockdown of ptpn9a depleted erythrocytes by inhibiting erythroid cell maturation without affecting erythroid proliferation and apoptosis. Consistently, both dominant-negative PTPN9C515S and PTPN9 siRNA inhibited erythroid differentiation in human K562 cells. Mechanistically, depletion of PTPN9 in zebrafish embryos in vivo or K562 cells in vitro increased phosphorylated STAT3 (pSTAT3), and the hyper-phosphorylated STAT3 entrapped and prevented GATA1 and ZBP-89 from regulating erythroid gene expression. These findings imply that PTPN9 plays an important role in erythropoiesis by disrupting an inhibitory complex of pSTAT3, GATA1 and ZBP-89, providing new cellular and molecular insights of ptpn9a into developmental hematopoiesis.
結(jié)論：
ptpn9a is expressed in the primitive hematopoietic sites during zebrafish embryogenesis. Knockdown of ptpn9a diminishes the number of primitive erythrocytes. ptpn9a knockdown has no effect on erythroid cell proliferation and apoptosis in primitive hematopoiesis. PTPN9 is required for erythroid cell maturation. Increased STAT3 phosphorylation by knockdown of PTPN9 enhances formation of the STAT3-GATA1-ZBP-89 complex. Dephosphorylation of STAT3 by PTPN9 contributes to erythroid cell maturation.
關(guān)于珅奧基
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